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突破海外专利坚壁,中国 CRISPR 技术的下一步是?|动察_世界时快讯

时间:2023-06-19 07:15:53       来源:腾讯网

CRISPR-Cas酶家族成员众多,CRISPR/Cas12和CRISPR/Cas13具有巨大的专利布局空间,成为国内探索CRISPR的重要方向。

文 |动点科技

编译|郑惠敏


(资料图片仅供参考)

排版|李瑞子

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生物医药作为典型的知识产权密集产业涉及持续技术创新,历来是专利侵权纠纷的高发地。疫情期间,Moderna、Arbutus、辉瑞曾因为mRNA疫苗官司打得有来有回,在资本热度居高不下的基因编辑领域更是如此。

日前,FDA接受了CRISPR基因编辑疗法exa-cel治疗严重镰状细胞病(SCD)和输血依赖性β-地中海贫血(TDT)的生物制品许可申请(BLA),同时授予其治疗SCD的优先审评资格。据悉,这是FDA受理的首个CRISPR基因编辑疗法上市申请,这意味着exa-cel有望成为首个获批的CRISPR基因编辑疗法。

自诞生之日起就存在着专利争议的CRISPR技术至今已撑起超30亿美元的全球市场规模,围绕着CRISPR系统、Cas酶、gRNA、PAM等相关技术,中、日、美、澳等国已展开专利布局。

十年纠纷尘埃落定

作为最新一代基因编辑技术,CRISPR-Cas9因简便、高效、低成本、易上手的特征在短短几年内风靡全球,成为当今最主流的基因编辑工具,其背后涉及的专利价值已达上亿美元。散发出医学圣光的同时,CRISPR-Cas9专利也成为相关利益者争夺的目标。

故事要追溯到2012年,加州大学伯克利分校教授Doudna和瑞典于默奥大学的教授Charpentier发表了一篇里程碑式的论文,成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理,二人借此斩获了2020年的诺贝尔化学奖。同年,麻省理工学院教授张锋率领团队提交的研究手稿也证明CRISPR-Cas系统可以作为基因编辑的工具。与前者不同的是,张锋成功编辑了人类和小鼠的真核细胞,这是开发人类药物的关键。

2013年,双方分别向美国专利商标局(USPTO)申请了CRISPR-Cas9的相关专利。张锋通过加速审查机制在2014年4月成功获批,而比张锋早了大半年的“诺奖团队”递交的申请彼时仍在审查之中。

自此,双方对于专利权的归属的分歧开始被摆上台面,诺奖团队认为自己的论文发表在先,并先行提交了申请,理所应当成为专利的所有者;而张锋团队则阐明自己的研究进度在诺奖团队发表论文前就已领先,通过率先完成研究证实了自身专利的有效性。

2016年1月,诺奖团队及其相关高校联合向USPTO提出上诉。次年2月,USPTO作出裁决,认为张锋团队的专利主要针对真核生物中CRISPR技术的使用,并不侵犯CVC团队早先的专利申请。

此后,诺奖团队接连又发起3轮上诉,耗时约5年,均以张锋团队被裁定拥有将CRISPR技术用于真核细胞的优先专利收尾。

2022年2月28日,USPTO就双方关于CRISPR专利的争议作出最终裁定:张锋团队拥有在真核细胞中使用CRISPR基因编辑技术的专利,为期数年的CRISPR专利之争终于划上句号。这意味着Charpentier创立的CRISPR Therapeutics等相关公司若要将该技术用于人类治疗,必须获得张锋团队的专利许可。

美国抱团输出、中国困于本土

数据显示,截至2021年2月,全球CRISPR技术相关专利族已超4000项。中国是CRISPR专利布局最多的国家,相关专利数量超2000项,美国次之,二者是关注度较高的CRISPR技术争夺市场。

CRISPR相关专利技术应用领域主要集中于医学、农业和工业领域;其中,医学是最大的应用领域,其专利产出量约为工业和农业领域专利数量的总和。美国的CRISPR相关专利近1/2应用于医学领域,工业和农业应用各占1/4。在中国,CRISPR在医学领域应用专利高达中国相关专利总量的2/3,农业与工业领域合计占比1/3。

在CRISPR相关专利的申请人中,美国的麻省理工学院、哈佛大学以及张锋曾经所在的博德研究所专利申请数量居全球前三,且多为共同申请,三者合作紧密度极高。此外,张锋创立的Editas Medicine、Charpentier创立的CRISPR Therapeutics分别位列第6与第9,通用医疗集团专利申请数量位列第7。

中国科学院也具备较强的研究实力,申请量位列全球第4;其中,中国科学院的遗传与发育生物学研究所等10多家科研院所均有申请CRISPR技术相关专利。不过,中国科学院的各研究单元多属于单兵作战,合作关系为弱相关。

类似地,美国、欧洲专利局、韩国、澳大利亚、日本的CRISPR技术相关专利的发明人均由多个研发团体构成,且研发团体边界清晰,易分辨;每个研发团体存在1-2位核心人物,并围绕核心人物构建了多个相互关联的小研发团队。这些国家的研发团体之间构成交叉网络合作关系,合作关联性强;而中国的CRISPR相关专利发明人出现频次较为平均,在CRISPR方向的研发团队呈散乱状态,研发团队界限不清晰,未出现领军型的核心研究者或研究团队,国内合作研发和国际合作研发均呈弱相关。

在流向方面,美国是最大的专利来源国,在其他国家的专利布局量大,整体呈现技术对外输出。美国近12%的CRISPR技术申请世界知识产权组织或欧洲专利局,进而达到多国保护目的。

中国是最大的专利受理国和全球技术输入国,其他国家在中国的专利布局量较大。中国受理的专利90%来自国内,大部分技术集中在本土化保护,并未走出国门,尚未形成有效的国际布局。

构建全球专利护城河

近年来,国内对于CRISPR的研究屡获新进展,研究方向主要包括对CRISPR应用领域的拓展、对CRISPR/Cas9技术的优化以及对CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas12的探索。

CRISPR-Cas酶家族成员众多,相比于CRISPR/Cas9海外的专利壁垒限制,CRISPR/Cas12和CRISPR/Cas13具有巨大的专利布局空间,成为国内探索CRISPR的重要方向。

中国农业大学在噬菌体中发现了两个比CRISPR/Cas9更小的新型基因编辑工具CRISPR/Cas12i、CRISPR/Cas12j在植物基因编辑过程中具有较好应用前景。

上海科技大学一研究团队证明了CRISPR-SpaCas12f1系统能在细菌中实现多种编辑目的,且通过工程化向导RNA使该系统转化为哺乳动物细胞中高效的基因组编辑器。

吐露港生物利用Cas12a蛋白的反式切割活性开发了HOLMES诊断系统,构建了One-Step(一步法)CRISPR诊断体系,并最终击败了Doudna创立的Mammoth Biosciences拿下了Cas12蛋白在美国的专利。这是全球首个开发的一步法CRISPR诊断系统,大大简化了CRISPR快速诊断的操作流程,并提高了诊断结果的准确性。

辉大基因科学家团队自主开发的新型DNA编辑系统CRISPR-Cas12i的美国发明专利正式获得USPTO授权,实现了中国首个CRISPR-Cas12i系统底层专利的海外布局突破。辉大基因研发的CRISPR-Cas13RNA编辑器系统——Cas13X和Cas13Y是我国首个自主研发的、在美国获得专利授权的CRISPR-Cas13基因编辑工具。

比申请专利更重要的是技术成果转化。吐露港生物正与电化学检测企业源景泰科合作,将电化学技术与CRISPR诊断技术结合,提高综合检测速度和灵敏度,实现免扩增直检的目标。除了与国内某细胞治疗企业达成首次“对外普通技术许可协议”,辉大基因也在积极和国内外多家企业洽谈专利许可、联合开发等相关合作。

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